在被小丑又一次充当替罪羊后，哈莉·奎茵被蝙蝠侠抓进阿卡姆疯人院。然而，这次她彻底醒悟，决定不再做小丑的附庸。出狱后，哈莉与挚友毒藤女联手，立志在哥谭市的犯罪版图中占据一席之地，并扬言要成为“犯罪女王”。为了实现目标，哈莉组建了一支不靠谱的团队，包括神经质的泥脸、暴力狂鲨鱼王、控制欲极强的心理医生等。她们在一次次混乱的行动中，既要对抗蝙蝠侠的追捕，又要应对小丑的暗中阻挠，甚至还要面对哥谭其他反派势力的挑战。与此同时，哈莉与毒藤女之间复杂而深厚的友情成为故事核心。毒藤女始终支持哈莉追寻独立，但哈莉的冲动与自我怀疑屡屡让她们陷入危机。在一连串荒诞、血腥又爆笑的冒险中，哈莉逐渐学会正视自己的价值，也重新定义了“反派”的意义。本季以成人向动画风格呈现，融合黑色幽默与动作场面，深入刻画哈莉从依附者到独立者的蜕变，同时展现哥谭市最疯狂女性反派们的生存法则。